Quelque temps après les événements de Megaman X4, Sigma refait à nouveau surface et frappe en plein coeur d'une métropole. Il n'en faut pas plus pour que les Chasseurs de Mavericks X et Zero soient envoyés à sa poursuite et le détruisent.
Cependant, le machiavélique Maverick avait prévu le coup. À peine son nouveau corps est-il détruit qu'un virus est relâché à l'échelle du globe. Ce programme pathogène, transformant les Réploïdes en Mavericks, a tôt fait de semer le chaos sur la planète.
Comme si cela ne suffisait pas, la colonie orbitale Enigma est détournée et, si rien n'est fait, entrera en collision avec la Terre dans très exactement 16 heures.
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