Separation Anxiety est un jeu de plateforme et d'action en 2D à défilement latéral mettant en vedette plusieurs personnages éminents de l'univers Marvel et des intrigues captivantes tirées des bandes dessinées populaires Spider-Man. Le jeu est vaguement basé sur une mini-série de bandes dessinées sur la saga Venom. Dans ce jeu, 1 à 2 joueurs peuvent sélectionner et prendre le contrôle de Spider-Man et/ou de son ennemi juré, Venom. En tant que Spider-Man et/ou Venom, vous devez déclencher et arrêter la fondation vitale qui a engendré 5 descendants symbiotes de Venom et prévoit de les lier à ses soldats afin de rassembler et de former une vaste armée mortelle. Alors que Venom se remet de ses blessures, il réalise et décide qu'il doit partir et les combattre soit seul, soit avec l'aide de son ancien ennemi juré, Spider-Man.
Le jeu vous permet de donner des coups de poing, coups de pied et de vous balancer ainsi que d'exécuter des combos dans les rues, les bois et même dans les complexes souterrains pour atteindre votre objectif principal. En cours de route, les joueurs peuvent également trouver et récupérer des icônes d'alliés de super-héros utiles qui vous permettent d'invoquer quelques-uns des plus grands alliés de Spidey à votre aide, notamment Captain America, Hawk-Eye, Ghost Rider et Daredevil.
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