Le jeu fait partie de la série Syphon Filter. L'histoire est relativement indépendante des précédents épisodes. C'est le second jeu de la série, après Syphon Filter: The Omega Strain, à inclure un mode multijoueur en ligne, jouable jusqu'à 8. Ce mode permet de débloquer des armes que le joueur peut utiliser en début de partie.
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