'Le docteur Octopus prépare le couronnement de sa carrière criminelle... pour diriger le monde. Il a réuni les Sinister Six et avec ces super-méchants à nouveau réunis, plus rien ne leur fait obstacle - sauf Spider-Man !'
Spider-Man : Return of the Sinister Six est un jeu à défilement horizontal qui vous met dans le rôle de Spidey à travers six niveaux contre respectivement Electro, Homme-sable, Mysterio, Vautour, Super-Bouffon et Docteur Octopus. Certaines résolutions d'énigmes (comme trouver une clé) sont nécessaires pour terminer certains niveaux. Spidey peut sauter, escalader les murs, frapper, tirer des toiles pour se balancer (en appuyant simultanément sur coup de poing et sauter) et effectuer un coup de pied sauté (en appuyant deux fois sur le bouton de frappe). La collecte de cartouches Web permet à Spidey de tirer des projectiles Web limités.
Bien qu'il soit difficile de mourir, Spidey n'a qu'une seule vie, il n'y a aucun objet pour recharger la vie (mais tuer certains ennemis le fera) et une seule continue.
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