Comme d'habitude, le joueur contrôle lui-même les athlètes et essaie d'effectuer des manœuvres typiques de basket-ball avec sa manette de jeu. Il peut choisir entre jouer une saison entière, les barrages ou le Championnat du Monde FIBA. Dans le mode Dynasty, le joueur joue le rôle de dirigeant d'une équipe de basket-ball, ce qui signifie qu'il doit faire face à des tâches de gestion telles que les transferts ou l'entraînement.
La fonctionnalité la plus importante de NBA Live 10 est-ce qu'on appelle « l'ADN dynamique » qui synchronise les statistiques du jeu sur Internet avec les données actuelles de la ligue réelle. Par rapport à NBA Live 09, la plupart des nouvelles fonctionnalités sont des modifications apportées aux mécanismes de jeu de base ; surtout la défense. Les tentatives de score utilisent désormais un seul bouton en combinaison avec les sticks analogiques.
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