L'histoire se décompose en quatre chapitres retraçant l'histoire de la compagnie Umbrella et des aventures passées. Ainsi, le premier chapitre se déroule dans le centre d'entraînement de Resident Evil 0, le deuxième dans le manoir de Resident Evil 1, le troisième dans le commissariat de police et la ville de Raccoon City, Resident Evil 3. Chaque chapitre sera joué par deux personnages travaillant en duo : Rebecca et Billy, Jill et Chris, puis Jill et Carlos. La suite de l'aventure nous emmènera dans un lieu inédit : la forteresse d'Umbrella. Nous y apprendrons la chute d'Umbrella. Ce chapitre sera jouable avec Jill et Chris.
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