Environ un demi-siècle après les évènements de Aliens ou Alien³, l'entreprise Weyland-Yutani guidée par les informations trouvées dans le Derelict (dans le premier AVP), découvre la planète LV-1201 infestée de xénomorphes ainsi que les restes d'une ancienne civilisation extraterrestre. Une colonie est implantée pour effectuer des recherches sur les Aliens mais une série d'incidents va causer sa destruction.
Dès le début du jeu, il est possible d'incarner l'une des trois classes de personnages disponibles: Marine, Alien ou Predator, et de suivre trois scenarios distincts.
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